10058-F4

10058-F4 inhibe el crecimiento de células leucémicas y la dimerización de Myc y Max. Este compuesto induce el arresto del Cell Cycle y la apoptosis de las células de LMA. Detiene las células de LMA en la fase G0/G1, regula a la baja la expresión de c-Myc y regula al alza los inhibidores de CDK, p21 y p27. Mientras tanto, este químico induce la apoptosis a través de la activación de la vía mitocondrial, lo que se demuestra por la regulación a la baja de Bcl-2, la regulación al alza de Bax, la liberación de citocromo C citoplasmático y la escisión de caspasa 3, 7 y 9. Además, también induce la diferenciación mieloide, posiblemente a través de la activación de múltiples factores de transcripción. De manera similar, la apoptosis y diferenciación inducidas por este compuesto también podrían observarse en células primarias de LMA. [1] Disminuye los niveles de proteína c-Myc, inhibe la proliferación de células HepG2 probablemente a través de la regulación al alza del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (cdk), p21WAF1 y reduce los niveles intracelulares de [alpha]-fetoproteína (AFP). El tratamiento con este químico también regula a la baja la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (hTERT) a nivel transcripcional. Además de inhibir la proliferación de células HepG2, aumenta la sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos convencionales. [2]

Las concentraciones plasmáticas máximas de 10058-F4 de aproximadamente 300 μM se observan a los 5 minutos y disminuyen por debajo del límite de detección a los 360 minutos después de una dosis intravenosa única. Los datos de concentración plasmática versus tiempo se aproximan mejor mediante un modelo lineal abierto de dos compartimentos. Las concentraciones más altas de este compuesto se encuentran en grasa, pulmón, hígado y riñón. Las concentraciones máximas en tumores de este químico son al menos diez veces más bajas que las concentraciones plasmáticas máximas. Se identifican ocho metabolitos de este compuesto en plasma, hígado y riñón. La semivida terminal de este químico es de aproximadamente 1 h, y el volumen de distribución es >200 ml/kg. No se observa una inhibición significativa del crecimiento tumoral después del tratamiento i.v. de ratones con 20 o 30 mg/kg de este compuesto.[3]

• Líneas celulares

  HL-60, U937, and NB-4 cells

• Concentraciones

  0, 30, 60, 90, 120, 150 μM

• Tiempo de incubación

  72 h

• Método

  Cells, plated in 96-well plates (10⁵/mL for cell lines and 5 × 10⁵/mL for primary leukemic cells), are treated in triplicate with indicated concentrations of 10058-F4. At various time points, 20 μL 5 mg/mL MTT is added to each well. After incubation at 37°C for 3 hours, the MTT medium is removed and 100 μL DMSO lysis buffer is added. The number of viable cells is assessed by the percentage of absorbance of treated cells relative to that of solvent controls, using 570-nm wavelength on a spectrophotometer.

• Modelos animales

  PC-3 and DU145 xenografted SCID mice

• Dosificaciones

  20 or 30 mg/kg

• Administración

  i.v.