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BMN-673 (Talazoparib) PARP Inhibidor

Cat. No.S7048

Talazoparib (BMN 673, LT-673) es un nuevo inhibidor de PARP con una IC50 de 0,57 nM para PARP1 en un ensayo libre de células. También es un potente inhibidor de PARP-2, pero no inhibe PARG y es altamente sensible a la mutación PTEN. Fase 3.
BMN-673 (Talazoparib) PARP Inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 380.35

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.88%
99.88

Cultivo celular, tratamiento y concentración de trabajo
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Líneas celulares Tipo de ensayo Concentración Tiempo de incubación Formulación Descripción de la actividad PMID
BR5FVB1-Akt Growth Inhibition Assay 0.1-100 nM 24/48/72 h inhibits cell proliferation dose dependently 26047697
BR5FVB1-Akt Apoptosis Assay 0.1-100 nM 72 h induces apoptosis 26047697
Capan-1 Growth Inhibition Assay IC50=16.0 ± 5.4 µM  25864590
MIA PaCa-2 Growth Inhibition Assay IC50=58.23 ± 8.1 µM  25864590
RD Growth Inhibition Assay IC50=8.7 nM 25263539
Rh41 Growth Inhibition Assay IC50=8.1 nM 25263539
Rh18 Growth Inhibition Assay IC50=4.9 nM 25263539
Rh30 Growth Inhibition Assay IC50=31.1 nM 25263539
BT-12 Growth Inhibition Assay IC50> 1,000 nM 25263539
CHLA-266 Growth Inhibition Assay IC50> 1,000 nM 25263539
TC-71 Growth Inhibition Assay IC50=3.7 nM 25263539
CHLA-9 Growth Inhibition Assay IC50=8.2 nM 25263539
CHLA-10 Growth Inhibition Assay IC50=67.8 nM 25263539
CHLA-258 Growth Inhibition Assay IC50=4.6 nM 25263539
SJ-GBM2 Growth Inhibition Assay IC50=16.2 nM 25263539
NB-1643 Growth Inhibition Assay IC50=18.4 nM 25263539
NB-EBc1 Growth Inhibition Assay IC50=25.8 nM 25263539
CHLA-90 Growth Inhibition Assay IC50> 1,000 nM 25263539
CHLA-136 Growth Inhibition Assay IC50=14.2 nM 25263539
NALM-6 Growth Inhibition Assay IC50=49 nM 25263539
COG-LL-317 Growth Inhibition Assay IC50=9.4 nM 25263539
RS4;11 Growth Inhibition Assay IC50=52.6 nM 25263539
MOLT-4 Growth Inhibition Assay IC50=16.6 nM 25263539
CCRF-CEM Growth Inhibition Assay IC50=697.3 nM 25263539
Kasumi-1 Growth Inhibition Assay IC50=786.2 nM 25263539
Karpas-299 Growth Inhibition Assay IC50=75.7 nM 25263539
Ramos-RA1 Growth Inhibition Assay IC50=68.3 nM 25263539
DT40 Growth Inhibition Assay IC50=4 nM 24356813
DU145 Growth Inhibition Assay IC50=11 nM 24356813
H209 Growth Inhibition Assay IC50=1.7 nM 24077350
H1048 Growth Inhibition Assay IC50=2.2 nM 24077350
H524 Growth Inhibition Assay IC50=3.1 nM 24077350
H1930 Growth Inhibition Assay IC50=4.1 nM 24077350
H69 Growth Inhibition Assay IC50=5.2 nM 24077350
H2081 Growth Inhibition Assay IC50=6.3 nM 24077350
H2107 Growth Inhibition Assay IC50=7.3 nM 24077350
H1092 Growth Inhibition Assay IC50=8.9 nM 24077350
DMS-79 Growth Inhibition Assay IC50=9.3 nM 24077350
H446 Growth Inhibition Assay IC50=13 nM 24077350
COR-L279 Growth Inhibition Assay IC50=15 nM 24077350
LoVo Function assay 30 mins EC50 = 0.0025 μM 25761096
MX1 Cytotoxicity assay EC50 = 0.0003 μM 26652717
LoVo Function assay 30 mins EC50 = 0.00251 μM 26652717
LoVo Cytotoxicity assay 0.4 uM 5 days GI50 = 0.004 μM 26652717
Capan1 Cytotoxicity assay EC50 = 0.005 μM 26652717
MRC5 Cytotoxicity assay EC50 = 0.31 μM 26652717
MX1 Function assay 1 mg/kg 2 ,8 and 24 hrs Decrease in PAR level in athymic nu/nu mouse xenografted with human MX1 cells at 1 mg/kg, po administered as single dose measured after 2 ,8 and 24 hrs by ELISA 26652717
MX1 Antitumor assay 0.33 mg/kg 28 days Antitumor activity against BRCA1 deficient human MX1 cells xenografted in athymic nu/nu mouse at 0.33 mg/kg, po qd administered for 28 days 26652717
MX1 Antitumor assay 0.165 mg/kg 28 days Antitumor activity against BRCA1 deficient human MX1 cells xenografted in athymic nu/nu mouse assessed as tumor growth inhibition at 0.165 mg/kg, po administered twice a day for 28 days 26652717
MX1 Function assay 0.33 mg/kg Potentiation of carboplatin-induced tumor growth inhibition of BRCA1 deficient human MX1 cells xenografted in athymic nu/nu mouse at 0.33 mg/kg po and animals were treated with carboplatin at 35 mg/kg, ip on day 1 26652717
MDA-MB-436 Antiproliferative assay 7 days IC50 = 0.0007 μM 28692916
Capan1 Antiproliferative assay 7 days IC50 = 0.0018 μM 28692916
VC8 Cytotoxicity assay 3 days IC50 = 0.0042 μM 28692916
V79 Cytotoxicity assay 3 days IC50 = 5.0114 μM 28692916
Capan1 Function assay 0.1 uM 4 hrs Inhibition of PARP1 in BRCA2 deficient human Capan1 cells assessed as increase in PARP1-DNA trapping at 0.1 uM after 4 hrs by Western blot analysis 28692916
MDA-MB-436 Function assay 1 uM 4 hrs Inhibition of PARP1 in BRCA1 deficient human MDA-MB-436 cells assessed as increase in PARP1-DNA trapping at 1 uM after 4 hrs by Western blot analysis 28692916
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Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular 380.35 Fórmula

 

C19H14F2N6O
 
 Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)
Nº CAS 1207456-01-6 -- Almacenamiento de soluciones madre

Sinónimos LT-673 Smiles CN1C(=NC=N1)C2C(NC3=CC(=CC4=C3C2=NNC4=O)F)C5=CC=C(C=C5)F

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 19 mg/mL (49.95 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa Concentración Volumen Peso molecular
Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo
Lote:

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

mg/kg g μL

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH2O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Características
Most potent and selective PARPi reported thus far.
Targets/IC50/Ki
PARP1
(Cell-free assay)
0.57 nM
In vitro

BMN-673 se une selectivamente a PARP y previene la reparación del ADN mediada por PARP de las roturas de ADN de cadena sencilla a través de la vía de reparación por escisión de bases. Esto mejora la acumulación de roturas de la cadena de ADN, promueve la inestabilidad genómica y, finalmente, conduce a la apoptosis. BMN 673 mata selectivamente las células cancerosas con mutaciones BRCA-1 o BRCA-2. BMN 673 demuestra citotoxicidad como agente único en células mutantes BRCA-1 (MX-1, IC50 = 0,3 nM) y BRCA-2 (Capan-1, IC50 = 5 nM). En contraste, en fibroblastos humanos normales MRC-5 y otras líneas celulares tumorales con genes BRCA-1 y BRCA-2 de tipo salvaje, la IC50 de BMN 673 oscila entre 90 nM y 1,9 μM.

El cribado molecular fuera de diana no identificó actividad no específica significativa para esta clase de inhibidores de PARP.
In vivo

En estudios farmacocinéticos en ratas, BMN-673 (Talazoparib) muestra una biodisponibilidad oral >50 % y propiedades farmacocinéticas que permiten una dosificación única diaria. En estudios de modelos tumorales de xenoinjerto MX-1, la dosificación oral diaria de BMN-673 (Talazoparib) mejora significativamente los efectos antitumorales de las terapias citotóxicas de manera dosis-dependiente.
Referencias

Aplicaciones (Applications)

Métodos Biomarcadores Imágenes PMID
Western blot pKAP1 / pChk2 / pChk1 cleaved-PARP / cleaved-caspase3 / γ-H2AX p-ATM PD-L1
S7048-WB2
28947502
Growth inhibition assay Cell viability
S7048-viability1
29158830
Immunofluorescence cleaved PARP / 53BP1 RAD51
S7048-IF1
28958991

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT Reclutamiento Condiciones Patrocinador/Colaboradores Fecha de inicio Fases
NCT05425862 Suspended
Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (mCRPC)
Peter MacCallum Cancer Centre Australia
 October 21 2022 Phase 1
NCT05141708 Completed
Metastatic Breast Cancer|Breast Neoplasms
Pfizer
 December 17 2021 --
NCT05053854 Recruiting
Neuroendocrine Tumors
Peter MacCallum Cancer Centre Australia
 December 8 2021 Phase 1
NCT04991480 Active not recruiting
Advanced Cancer|Metastatic Cancer|Breast Cancer
Artios Pharma Ltd
 September 13 2021 Phase 1|Phase 2
NCT04987931 Completed
Breast Cancer
Pfizer
 August 20 2021 --

Preguntas frecuentes (Frequently Asked Questions)

Pregunta 1:
Which solvent do you recommend to dilute it for in vivo study in mice?

Respuesta:
According to the paper: http://clincancerres.aacrjournals.org/content/19/18/5003.full, it can be dissolved in vehicle (10% DMAc, 6% Solutol, and 84% PBS). Quote from Method and Material section "Xenograft experiments: BMN 673 (various doses as indicated), or vehicle (10% DMAc, 6% Solutol, and 84% PBS) was administered by oral gavage"