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Sotrastaurin (AEB071) PKC Inhibidor

Cat. No.: S2791

Un potente y selectivo inhibidor pan-PKC, Sotrastaurin (AEB071) se dirige principalmente a PKCθ con una Ki de 0,22 nM en un ensayo sin células; es inactivo para PKCζ. Este compuesto ha alcanzado la Fase 2.
Sotrastaurin (AEB071) PKC Inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 438.48

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.97%
99.97

Cultivo celular, tratamiento y concentración de trabajo
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Líneas celulares Tipo de ensayo Concentración Tiempo de incubación Formulación Descripción de la actividad PMID
T cell Function Assay 100 nM 3 h DMSO inhibits rRNA synthesis 25691158
HUVECs  Function Assay 500nM 1 h Reduces DTX-Triggered Endothelial Dysfunction 25634538
A549 Function Assay 0.1 μM 24 h decreases the relative PKC-α level on cell membrane cotreated AS-IV 25218161
A549 Function Assay 0.1 μM 24 h reduces the expression levels of MMP-2, MMP-9 and integrin β1 25218161
A549 Growth Inhibition Assay 0.1 μM 24 h enhances growth inhibition cotreated with AS-IV 25218161
Mel202 Growth Inhibition Assay 0.5 μM 3 h DMSO enhances IR-induced reduction in cell viability 24595385
92.1 Growth Inhibition Assay 0.5 μM 3 h DMSO enhances IR-induced reduction in cell viability 24595385
OCM3 Growth Inhibition Assay 0.5 μM 3 h DMSO enhances IR-induced reduction in cell viability 24595385
Mel202 Growth Inhibition Assay 0.5 μM 3 h DMSO increases IR-induced cell cycle arrest  24595385
92.1 Growth Inhibition Assay 0.5 μM 3 h DMSO increases IR-induced cell cycle arrest  24595385
OCM3 Growth Inhibition Assay 0.5 μM 3 h DMSO increases IR-induced cell cycle arrest  24595385
Jeko-1 Growth Inhibition Assay 0-4 μM DMSO inhibits cell growth dose dependently 24362935
Mino Growth Inhibition Assay 0-4 μM DMSO inhibits cell growth dose dependently 24362935
Rec-1 Growth Inhibition Assay 0-4 μM DMSO inhibits cell growth dose dependently 24362935
SP49 Growth Inhibition Assay 0-4 μM DMSO inhibits cell growth dose dependently 24362935
Jeko-1 Function Assay 2.5 μM  12 h DMSO downregulates NF-κB target genes 24362935
Mino Function Assay 2.5 μM  12 h DMSO downregulates NF-κB target genes 24362935
Rec-1 Function Assay 2.5 μM  12 h DMSO downregulates NF-κB target genes 24362935
SP49 Function Assay 2.5 μM  12 h DMSO downregulates NF-κB target genes 24362935
CD3+ T  Function Assay 0-500 nM 1 h inhibits NF-κB phosphorylation in a dose dependent manner 23573283
Mel202 Growth Inhibition Assay 0-5 μM 72 h DMSO inhibits cell growth dose dependently 22653968
Omm1.3 Growth Inhibition Assay 0-5 μM 72 h DMSO inhibits cell growth dose dependently 22653968
92.1 Growth Inhibition Assay 0-5 μM 72 h DMSO inhibits cell growth dose dependently 22653968
Mel202 Growth Inhibition Assay 5 μM 24 h DMSO induces G1 arrest  22653968
Omm1.3 Growth Inhibition Assay 5 μM 24 h DMSO induces G1 arrest  22653968
92.1 Growth Inhibition Assay 5 μM 24 h DMSO induces G1 arrest  22653968
Mel202 Apoptosis Assay 5 μM 72 h DMSO induces apoptosis slightly 22653968
Omm1.3 Apoptosis Assay 5 μM 72 h DMSO induces apoptosis 22653968
92.1 Apoptosis Assay 5 μM 72 h DMSO induces apoptosis signifcantly 22653968
Mel202 Function Assay 5 μM 24 h inhibits expression and phosphorylation of PKC isoforms 22653968
Omm1.3 Function Assay 5 μM 24 h inhibits expression and phosphorylation of PKC isoforms 22653968
92.1 Function Assay 5 μM 24 h inhibits expression and phosphorylation of PKC isoforms 22653968
HBL1 Growth Inhibition Assay 0.16-20 μM 5 d IC50=0.5 μM 21324920
TMD8 Growth Inhibition Assay 0.16-20 μM 5 d IC50=0.2 μM 21324920
OCI-Ly10 Growth Inhibition Assay 0.16-20 μM 5 d IC50=1.3 μM 21324920
U2932 Growth Inhibition Assay 0.16-20 μM 5 d IC50=10 μM 21324920
OCI-Ly3 Growth Inhibition Assay 0.16-20 μM 5 d IC50＞20 μM 21324920
SuDHL2 Growth Inhibition Assay 0.16-20 μM 5 d IC50＞20 μM 21324920
SuDHL4 Growth Inhibition Assay 0.16-20 μM 5 d IC50＞20 μM 21324920
DB Growth Inhibition Assay 0.16-20 μM 5 d IC50＞20 μM 21324920
Jurkat IL-2 Growth Inhibition Assay IC50=6.71 ± 3.76 μM 19940259
PBMC IL-2 Growth Inhibition Assay IC50=4.84 ± 1.70 μM 19940259
Jurkat Function assay Inhibition of TCR/CD28-mediated human T cell activation in Jurkat cells expressing human IL2 promoter by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.054 μM. 19827831
Jurkat T Function assay 5 hrs Inhibition of PKCtheta in human Jurkat T cells assessed as reduction in anti-CD3/CD28 antibody-induced T-cell activation by measuring decrease in IL-2 secretion after 5 hrs by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.081 μM. 28131714
B-cells Function assay Inhibition of PKCbeta in mouse B cells assessed as reduction in IgM-stimulated cell proliferation, IC50 = 0.234 μM. 28131714
bone marrow cells Antiproliferative assay 4 days Antiproliferative activity against CBA mouse bone marrow cells assessed as inhibition of [3H]thymidine incorporation after 4 days, IC50 = 3.7 μM. 19827831
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Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular 438.48 Fórmula

C25H22N6O2

 Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)
Nº CAS 425637-18-9 Descargar SDF Almacenamiento de soluciones madre

Sinónimos N/A Smiles CN1CCN(CC1)C2=NC3=CC=CC=C3C(=N2)C4=C(C(=O)NC4=O)C5=CNC6=CC=CC=C65

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 87 mg/mL (198.41 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Ethanol : 40 mg/mL

Water : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa Concentración Volumen Peso molecular
Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo
Lote:

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

mg/kg g μL

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH2O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Características
Unlike former PKC inhibitors, Sotrastaurin does not enhance apoptosis of murine T-cell blasts in a model of activation-induced cell death.
Targets/IC50/Ki
PKCθ
(Cell-free assay)
0.22 nM(Ki)
PKCβ1
(Cell-free assay)
0.64 nM(Ki)
PKCα
(Cell-free assay)
0.95 nM(Ki)
PKCη
(Cell-free assay)
1.8 nM(Ki)
PKCδ
(Cell-free assay)
2.1 nM(Ki)
PKCε
(Cell-free assay)
3.2 nM(Ki)
In vitro

Treatment with Sotrastaurin (AEB071) at concentrations below 10 μM effectively abrogated markers of early T-cell activation—such as interleukin-2 secretion and CD25 expression—in primary human and mouse T cells at low nanomolar levels. At 200 nM, it inhibits CD3/CD28 antibody- and alloantigen-induced T-cell proliferation without nonspecific antiproliferative effects. Furthermore, this compound (<3 μM) markedly impairs lymphocyte function-associated antigen-1-mediated T-cell adhesion.

At concentrations under 20 μM, it selectively impairs the proliferation of CD79 mutant ABC DLBCL cell lines, correlating with reduced NF-κB signaling activity. A concentration of 5 μM induces G1 arrest and/or cell death in CD79 mutant cells.
Ensayo de quinasa
Ensayos de Proteína Cinasa
Sotrastaurin (AEB071) se ensayó para isotipos de PKC clásicos y nuevos utilizando la tecnología de ensayo de proximidad por centelleo. En resumen, el ensayo se realiza en tampón Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, y 0,1 % de albúmina sérica bovina incubando 1,5 μM del sustrato peptídico con 10 μM [33P]ATP, 10 mM Mg (NO3)2, 0,2 mM CaCl2 y PKC a una concentración de proteína que varía de 25 a 400 ng/mL, y vesículas lipídicas que contienen 30 % molar de fosfatidilserina, 5 % molar de diacilglicerol (DAG) y 65 % molar de fosfatidilcolina a una concentración lipídica final de 0,5 μM. La incubación se realiza durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene añadiendo 50 μl de una mezcla que contiene 100 mM EDTA, 200 μM ATP, 0,1 % Triton X-100 y 0,375 μg/pocillo de perlas de ensayo de proximidad por centelleo recubiertas con estreptavidina en PBS sin Ca2+ y Mg2+. La radioactividad incorporada se mide en un contador MicroBetaTrilux durante 1 minuto.
In vivo

In a subcutaneous TMD8 xenograft model in SCID mice, Sotrastaurin (AEB071) (80 mg/kg) results in significant inhibition of in vivo tumor growth.

When orally administered at 10 mg/kg and 30 mg/kg b.i.d., this compound shows a dose-dependent immunosuppressive effect leading to pronounced prolongation of heart allograft survival in rats.

Referencias
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35352024/

Aplicaciones (Applications)

Métodos Biomarcadores Imágenes PMID
Western blot p-Marcks / p-ERK / p-AKT / p-S6 / Marcks / ERK / AKT / S6 PKCα / PKCδ / PKCβ / PKCε / PKCθ Bcl-xl / XIAP / Survivin Cyclin D1 / p27(Kip1) pPKCδ/θ / phosphorylated MARCKS / p53 / MDM2 / PUMA / p21
S2791-WB5
22653968
Growth inhibition assay Cell viability
S2791-viability1
22653968

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT Reclutamiento Condiciones Patrocinador/Colaboradores Fecha de inicio Fases
NCT02273219 Completed
Uveal Melanoma
Columbia University
 November 19 2014 Phase 1
NCT01801358 Terminated
Uveal Melanoma
Array Biopharma now a wholly owned subsidiary of Pfizer|Array BioPharma
 August 2013 Phase 1|Phase 2
NCT01430416 Completed
Uveal Melanoma
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
 December 20 2011 Phase 1
NCT01402440 Terminated
Diffuse Large B-Cell Lymphoma
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
 November 2011 Phase 1

Preguntas frecuentes (Frequently Asked Questions)

Pregunta 1:
Could you give me the information about how to prepare it for oral administration in mice?

Respuesta:
It can be dissolved in 2% DMSO/30% PEG 300/ddH2O at 10 mg/ml as a clear solution which can be used for injection, and in 2% DMSO/corn oil at 10 mg/ml as a suspension for oral administration.