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Abexinostat (PCI-24781) HDAC Inhibidor

Cat. No.: S1090

Abexinostat (PCI-24781, CRA-024781) es un novedoso inhibidor pan-HDAC que se dirige principalmente a HDAC1 con un Ki de 7 nM. Muestra una potencia modesta para las HDACs 2, 3, 6 y 10, y una selectividad más de 40 veces mayor contra HDAC8. Este compuesto se encuentra actualmente en Fase 1/2.
Abexinostat (PCI-24781) HDAC Inhibidor Chemical Structure

Estructura química

Peso molecular: 397.42

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Control de calidad (Quality Control)

Lote: Pureza: 99.21%
99.21

Cultivo celular, tratamiento y concentración de trabajo
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Líneas celulares Tipo de ensayo Concentración Tiempo de incubación Formulación Descripción de la actividad PMID
HeLa Function assay 2 hrs Inhibition of dye-labeled tracer binding to HDAC10 (unknown origin) transfected in human HeLa cells measured after 2 hrs by nano-luciferase reporter gene-based BRET assay, IC50=0.007943μM 30964290
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh30 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB1643 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-12 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for LAN-5 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB-EBc1 cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SJ-GBM2 cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-37 cells 29435139
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for TC32 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for U-2 OS cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh41 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for RD cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh18 cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh30 cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Saos-2 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for OHS-50 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells 29435139
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Información química, almacenamiento y estabilidad (Chemical Information, Storage & Stability)

Peso molecular 397.42 Fórmula

C21H23N3O5

 Almacenamiento (Desde la fecha de recepción)
Nº CAS 783355-60-2 Descargar SDF Almacenamiento de soluciones madre

Sinónimos CRA-024781 Smiles CN(C)CC1=C(OC2=CC=CC=C21)C(=O)NCCOC3=CC=C(C=C3)C(=O)NO

Solubilidad (Solubility)

In vitro
Lote:

DMSO : 80 mg/mL (201.29 mM)
(El DMSO contaminado con humedad puede reducir la solubilidad. Usar DMSO fresco y anhidro.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculadora de Molaridad

Masa Concentración Volumen Peso molecular
Calculadora de Dilución Calculadora de Peso Molecular

In vivo
Lote:

Calculadora de formulación in vivo (Solución clara)

Paso 1: Introduzca la información a continuación (Recomendado: Un animal adicional para tener en cuenta la pérdida durante el experimento)

mg/kg g μL

Paso 2: Introduzca la formulación in vivo (Esto es solo la calculadora, no la formulación. Por favor, contáctenos primero si no hay una formulación in vivo en la sección de Solubilidad.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Resultados del cálculo:

Concentración de trabajo: mg/ml;

Método para preparar el líquido maestro de DMSO: mg fármaco predissuelto en μL DMSO ( Concentración del líquido maestro mg/mL, Por favor, contáctenos primero si la concentración excede la solubilidad del DMSO del lote del fármaco. )

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadirμL PEG300, mezclar y clarificar, luego añadirμL Tween 80, mezclar y clarificar, luego añadir μL ddH2O, mezclar y clarificar.

Método para preparar la formulación in vivo: Tomar μL DMSO líquido maestro, luego añadir μL Aceite de maíz, mezclar y clarificar.

Nota: 1. Por favor, asegúrese de que el líquido esté claro antes de añadir el siguiente disolvente.
2. Asegúrese de añadir el (los) disolvente(s) en orden. Debe asegurarse de que la solución obtenida, en la adición anterior, sea una solución clara antes de proceder a añadir el siguiente disolvente. Se pueden utilizar métodos físicos como el vórtice, el ultrasonido o el baño de agua caliente para ayudar a la disolución.

Mecanismo de acción (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
HDAC1
(Cell-free assay)
7 nM(Ki)
HDAC3/SMRT
8.2 nM(Ki)
HDAC6
17 nM(Ki)
HDAC2
(Cell-free assay)
19 nM(Ki)
HDAC10
24 nM
HDAC8
280 nM
In vitro
Abexinostat (PCI-24781) exhibe una potente actividad antitumoral contra una variedad de líneas celulares tumorales con GI50 que oscilan entre 0,15 μM y 3,09 μM, y también tiene un efecto antiproliferativo sobre las células endoteliales HUVEC con un GI50 de 0,43 μM. El tratamiento con este compuesto provoca una acumulación dosis-dependiente de histonas acetiladas y tubulina acetilada en células HCT116 o DLD-1, induce la expresión de p21 y conduce a la escisión de PARP y la acumulación de γH2AX. La inhibición de las enzimas HDAC por PCI-24781 conduce a una reducción significativa en la transcripción de genes específicamente asociados con la HR, incluyendo RAD51. En consonancia con la inhibición de la HR, da como resultado una disminución de la capacidad para realizar la reparación dirigida por homología de las roturas cromosómicas inducidas por I-SceI en células CHO transfectadas. Induce el agotamiento de la fase S, la detención del ciclo celular en G2 y la apoptosis en células de sarcoma de tejidos blandos (STS), y también causa la represión transcripcional de Rad51 en células STS potencialmente mediada a través de una unión mejorada de E2F1 al promotor proximal de Rad51. Además, este compuesto induce apoptosis dependiente de caspasa y especies reactivas de oxígeno a través de mecanismos de NF-κB en líneas celulares de linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin.
Ensayo de quinasa
Actividad HDAC
La actividad de HDAC se mide mediante un ensayo continuo acoplado a tripsina. Para la caracterización del inhibidor, las mediciones se realizan en un volumen de reacción de 100 μL utilizando placas de ensayo de 96 pocillos. Para cada isoenzima, la proteína HDAC en tampón de reacción [50 mM HEPES, 100 mM KCl, 0,001% Tween 20, 5% DMSO (pH 7,4), suplementado con albúmina sérica bovina a concentraciones de 0% (HDAC1), 0,01% (HDAC2, 3, 8 y 10), o 0,05% (HDAC6)] se mezcla con Abexinostat (PCI-24781) a varias concentraciones y se incuba durante 15 minutos. Se añade tripsina a una concentración final de 50 nM, y se añade acetil-Gly-Ala-(N-acetil-Lys)-AMC a una concentración final de 25 μM (HDAC1, 3 y 6), 50 μM (HDAC2 y 10), o 100 μM (HDAC8) para iniciar la reacción. Las reacciones de control negativo se realizan en ausencia de este compuesto en ocho réplicas. Las reacciones se monitorizan en un lector de placas de fluorescencia. Después de un tiempo de retardo de 30 minutos, la fluorescencia se mide durante un período de 30 minutos utilizando una longitud de onda de excitación de 355 nm y una longitud de onda de detección de 460 nm. El aumento de la fluorescencia con el tiempo se utiliza como medida de la velocidad de reacción. Las constantes de inhibición Ki(app) se obtienen utilizando el programa BatchKi.
In vivo
Abexinostat (PCI-24781) se administró a 200 mg/kg una vez al día cada dos días (q.o.d.), lo que inhibió significativamente el crecimiento de los xenoinjertos HCT116 y DLD-1 en ratones en un 69% y 59%, respectivamente. En el modelo HCT116, la administración de este compuesto a 20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg o 160 mg/kg una vez al día durante 4 días consecutivos seguidos de 3 días sin tratamiento cada semana (q.d. × 4 por semana) provocó una inhibición del crecimiento tumoral del 48%, 57%, 82,2% o 80,0%, respectivamente.
Referencias
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19417023/

Información del ensayo clínico (Clinical Trial Information)

(datos de https://clinicaltrials.gov, actualizado el 2024-05-22)

Número NCT Reclutamiento Condiciones Patrocinador/Colaboradores Fecha de inicio Fases
NCT05698524 Recruiting
Recurrent High Grade Glioma|Anaplastic Astrocytoma|Anaplastic Oligodendroglioma|Glioblastoma|Gliosarcoma
University of Nebraska|Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 June 26 2023 Phase 1
NCT03934567 Recruiting
Lymphoma Follicular
Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 April 22 2020 Phase 2
NCT03939182 Active not recruiting
Diffuse Large B-cell Lymphoma|Mantle Cell Lymphoma
Memorial Sloan Kettering Cancer Center|Janssen Scientific Affairs LLC|Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 May 29 2019 Phase 1
NCT03600441 Active not recruiting
Follicular Lymphoma
Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 August 27 2018 Phase 2
NCT01543763 Active not recruiting
Metastatic Solid Tumors
Pamela Munster|Pharmacyclics LLC.|Novartis|Xynomic Pharmaceuticals Inc.|GlaxoSmithKline Research and Education Foundation for Cardiovascular Disease|University of California San Francisco
 June 25 2012 Phase 1