MK-2048 Integrase remmer

MK-2048 remt subtype B en subtype C integrase-activiteiten met een IC50 van respectievelijk 75 nM en 80 nM. Desintegratie wordt voorkomen door hoge concentraties van deze verbinding in een vergelijkbare mate met zowel subtype B als C enzymen. Mutatie op de plaats van R263K verhoogt de integrase-gevoeligheid voor deze remmer licht. G118R vertaalt zich in een afname van de integrase-activiteit en verleent resistentie tegen deze chemische stof. [2] Deze verbinding remt S217H intasome met een IC50 van 900 nM. Daarentegen blijft het volledig actief tegen het N224H intasome met een IC50 van 25 nM. Het vertoont aanzienlijk lagere dissociatiesnelheden vergeleken met raltegravir, een andere Integrase-remmer. [3] De daaropvolgende selectie van E138K herstelt gedeeltelijk de replicatiecapaciteit tot ongeveer 13% van de wt-niveaus en verhoogde de resistentie tegen dit middel tot ongeveer 8-voudig. Het is actief tegen virussen die resistent zijn tegen RAL en EVG. Blootstelling aan deze verbinding leidt tot de selectie van G118R als een mogelijke nieuwe resistentiemutatie na 19 weken. Voortdurende druk hiermee leidt vervolgens tot een extra substitutie na 29 weken op positie E138K, binnen het IN-gen. Hoewel de G118R-mutatie alleen lichte resistentie tegen deze remmer confereren, maar niet tegen RAL of EVG, veroorzaakt de aanwezigheid ervan een dramatische vermindering van de virale replicatiecapaciteit vergeleken met wild-type NL4-3. E138K herstelt zowel de virale replicatiecapaciteit gedeeltelijk als draagt bij aan verhoogde resistentieniveaus tegen deze chemische stof. [4]