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Semagacestat (LY450139) Secretase inhibiteur

Name: Semagacestat (LY450139)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1594
Rating: 5 (22 reviews)

N° Cat.S1594

Semagacestat (LY450139) est un bloqueur de la γ-secretase pour Aβ42, Aβ40 et Aβ38 avec des IC50 de 10,9 nM, 12,1 nM et 12,0 nM, respectivement. Il inhibe également la signalisation Notch avec une IC50 de 14,1 nM dans les cellules de gliome humain H4. Ce composé a atteint les essais cliniques de phase 3.

Semagacestat (LY450139) Secretase inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 361.44

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Contrôle qualité

Lot : Pureté : 99.96%

99.96

Cibles apparentées	HDAC Caspase Proteasome MMP HCV Protease Cysteine Protease DPP Tyrosinase HIV Protease Serine Protease
Autre Secretase Inhibiteurs	DAPT RO4929097 (RG-4733) LY411575 Nirogacestat (PF-03084014) Dibenzazepine (YO-01027) Avagacestat (BMS-708163) MK-0752 MDL-28170 L-685,458 NGP 555

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail

Lignées cellulaires	Type dessai	Description de lactivité
CHO cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase in CHO cells assessed expressing APPSw assessed as inhibition of amyloid beta(1 to x) secretion after overnight incubation by ELISA, ED50=0.015 μM
human SH-SY5Y cells	Function assay	Inhibition of gamma secretase-mediated amyloid beta (1 to 40) production in human SH-SY5Y cells, IC50=0.038 μM
African green monkey CV1 cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase expressed in african green monkey CV1 cells coexpressing Gal4 DNA-binding/transactivation domain assessed as inhibition of notch processing by luciferase reporter assay, IC50=0.31623 μM
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Informations chimiques, stockage et stabilité

Poids moléculaire	361.44	Formule	C₁₉H₂₇N₃O₄	Stockage (À partir de la date de réception)	3 ans-20°Cpoudre
N° CAS	425386-60-3	Télécharger le SDF		Stockage des solutions mères	1 an-80°Cen solvant 1 mois-20°Cen solvant
Synonymes	N/A			Smiles	CC(C)C(C(=O)NC(C)C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CCN(C1=O)C)O

Solubilité

In vitro
Lot:

DMSO : 73 mg/mL (201.96 mM)
(Le DMSO contaminé par lhumidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Ethanol : 41 mg/mL

Water : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse	Concentration	Volume	Poids moléculaire
=	×	×

Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo Lot:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	0.5% methylcellulose Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe de vente pour des tests personnalisés.	10.000mg/ml (27.67mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Entrez les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant lexpérience)

Dosage : mg/kg Poids moyen des animaux : g Volume de dosage par animal :μL Nombre danimaux :

Étape 2 : Entrez la formulation in vivo (Ceci nest que le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter dabord sil ny a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter dabord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, ajouter ensuiteμL PEG300, mélanger et clarifier, ajouter ensuiteμL Tween 80, mélanger et clarifier, ajouter ensuite μL ddH₂O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, ajouter ensuite μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Remarque : 1. Assurez-vous que le liquide est clair avant dajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous dajouter le(s) solvant(s) dans lordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue lors de lajout précédent est une solution claire avant de procéder à lajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme daction

Fonctionnalités	The best characterized γ-secretase inhibitor that has reached the clinic.
Targets/IC₅₀/Ki	Aβ42 (H4 human glioma cells) 10.9 nM Aβ38 (H4 human glioma cells) 12.0 nM Aβ40 (H4 human glioma cells) 12.1 nM Notch (H4 human glioma cells) 14.1 nM
In vitro	Le Semagacestat (LY450139) réduit la sécrétion d'Aβ42, Aβ40 et Aβ38 des cellules de gliome humain H4 surexprimant de manière stable l'APP de type sauvage humain dans le milieu de culture, avec des IC50 de 10,9 nM, 12,1 nM et 12,0 nM, respectivement, sans affecter la viabilité cellulaire. Il augmente également le β-CTF dans les lysats cellulaires avec une EC_max de 16,0 nM, et cette augmentation peut être inopinément atténuée à des concentrations élevées. Ce composé inhibe la signalisation Notch avec une IC50 de 14,1 nM, et montre une sélectivité minimale d'épargne de Notch avec un rapport Notch IC50/Aβ42 IC50 de seulement 1,3. Il provoque une diminution dépendante de la concentration d'Aβ40 sécrété dans le milieu avec une IC50 de 111 nM à partir de CTX murins exprimant l'APP murin endogène, mais la formation d'Aβ42 murin dans le CTX est environ 12 fois inférieure à celle d'Aβ40, conformément aux données pour les neurones de souris de type sauvage.
Kinase Assay	Test de traitement cellulaire de l'APP et test de signalisation Notch
Kinase Assay	Les cellules de gliome humain H4 surexprimant de manière stable l'APP695 de type sauvage humain sont traitées avec Semagacestat (LY450139) à diverses concentrations pendant 24 heures. Les niveaux d'Aβ42, Aβ40 et Aβ38 dans les milieux sont mesurés à l'aide de kits ELISA distincts. Le vecteur d'expression de la forme constitutivement active de Notch (NotchΔE), codant les bases 1-60 et 5193-6657 de la région codante de Notch1 humain (NM_017617), est construit dans un vecteur pcDNA3.1 avec une modification de séquence de la souris à l'homme. L'activité de signalisation Notch est évaluée à l'aide du kit Cignal RBP-Jk Reporter Assay. La protéine RBP-Jk [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1] est un facteur de transcription activé par le domaine intracellulaire de Notch produit par la γ-secretase. Les cellules H4 sont transfectées transitoirement avec le vecteur d'expression de NotchΔE humain et la construction luciférase sensible à RBP-Jk à l'aide de Lipofectamine 2000, puis exposées à diverses concentrations de ce composé pendant 16 heures. La signalisation Notch est mesurée sur la base de l'activité luciférase dans le lysat cellulaire à l'aide du système Dual-Glo Luciferase Assay System.
In vivo	L'administration orale de Semagacestat (LY450139) (1 mg/kg) à des souris Tg2576 transgéniques APP âgées de 5,5 mois améliore significativement les déficits de mémoire de travail spatiale à l'aide de la tâche du labyrinthe en Y, qui disparaissent après 8 jours de dosage subchronique. Il diminue les niveaux hippocampiques d'Aβ42 et d'Aβ40 à 10 mg/kg (réduction de 22-23%) et 30 mg/kg (réduction de 36-41%) et augmente le β-CTF à 0,3-10 mg/kg de manière dose-dépendante sans inhibition du traitement d'autres substrats de la γ-secretase, tels que Notch, N-cadherine ou EphA4, dans le cerveau, mais altère la cognition normale chez les souris de type sauvage et les souris Tg2576 âgées de 3 mois, échouant à restaurer les déficits cognitifs dans le test du labyrinthe en Y.
Références	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323718/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19519664/

Informations sur lessai clinique

(données de https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT	Recrutement	Conditions	Sponsor/Collaborateurs	Date de début	Phases
NCT01035138	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	December 2009	Phase 3
NCT00762411	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	September 2008	Phase 3
NCT00594568	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	March 2008	Phase 3
NCT00765115	Completed	Alzheimer Disease	Eli Lilly and Company	July 2006	Phase 1

Support technique

Instructions de manipulation

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Si vous avez dautres questions, veuillez laisser un message.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):