Aprepitant

Aprepitant antagonise les effets de la substance P en se liant aux récepteurs NK-1 principalement dans le SNC, mais aussi en périphérie. Ce composé, à des concentrations de 0,1 nM, déplace 50 % de la substance P des récepteurs hNK1 transfectés dans des cellules CHO ou COS. Dans les essais de liaison radioligand, il est 3000 fois plus sélectif pour le récepteur NK1 humain cloné que pour le récepteur NK3 humain cloné et >50 000 fois plus sélectif que le récepteur NK2 humain cloné. Dans une gamme d'essais sur d'autres récepteurs couplés aux protéines G humains clonés, ce produit chimique conserve une sélectivité >50 000 fois supérieure pour le récepteur NK1 humain cloné. Il est inactif dans les essais humains de monoamine oxydase A et B et sur les récepteurs humains de la sérotonine 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT3, 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7 (IC50>3 µM). Dans le panel PANLABS de dépistages de liaison radioligand utilisant des tissus animaux natifs, ce composé inhibe la liaison de [³H]substance P aux récepteurs NK1 natifs dans la glande sous-maxillaire de rat ; il n'y a pas d'interactions significatives avec d'autres récepteurs couplés aux protéines G animaux natifs ou canaux ioniques examinés dans le dépistage PANLABS. Il est inactif dans les contre-dépistages des sites de recapture de monoamines (NE, 5-HT, DA) utilisant des tissus humains et animaux (IC50> 3 µM) [1]

Aprepitant traverse la barrière hémato-encéphalique et occupe les récepteurs NK-1 dans le cerveau. Il a été démontré que ce composé inhibe l'émèse aiguë et retardée induite par une chimiothérapie cytotoxique telle que le cisplatine en bloquant la substance P. Il (3 mg/kg i.v. ou p.o.) inhibe la réponse émétique au cisplatine (10 mg/kg i.v.). La protection anti-émétique conférée par ce produit chimique (0,1 mg/kg i.v.) est renforcée par un traitement combiné avec de la dexaméthasone (20 mg/kg i.v.) ou l'antagoniste du récepteur 5-HT3, l'ondansétron (0,1 mg/kg i.v.). Dans un modèle d'émèse aiguë et retardée, des furets ont reçu du cisplatine (5 mg/kg i.p.) et la réponse de régurgitation et de vomissement a été enregistrée pendant 72 h. Un prétraitement avec celui-ci (4–16 mg/kg p.o.) inhibe la réponse émétique au cisplatine de manière dose-dépendante. Un traitement quotidien avec ce composé (2 et 4 mg/kg p.o.) prévient complètement la régurgitation et les vomissements chez tous les furets testés. De plus, lorsque l'administration quotidienne a commencé 24 h après l'injection de cisplatine, alors que la phase aiguë d'émèse était déjà établie, il (4 mg/kg p.o. à 24 et 48 h après le cisplatine) prévient la régurgitation et les vomissements chez trois furets sur quatre. [1]

Ce produit chimique joue également un rôle clé dans la transmission des impulsions de douleur des récepteurs périphériques au SNC et est impliqué dans diverses réponses comportementales, neurochimiques et cardiovasculaires au stress. [2]

• Modèles animaux

  Male ferrets

• Dosages

  4, 8 or 16 mg/kg

• Administration

  p.o.